아토피 피부염, 천식 및 알레르기 질환에서 비타민 D의 역할
유용한 정보/아토피 / 2013. 1. 23. 11:04
| 즐거운 샤핑 http://www.shapping.co.kr |
아토피 피부염, 천식 및 알레르기 질환에서 비타민 D의 역할
- Donald Y.M. Leung, Immunol Allergy Clin N Am August 2010, p397-409
시골이나 적도 부근에 사는 주민들에서 구루병이 적게 발생하는 현상이 Sniadecki 와 Palm에 의해 각각 관찰-보고되면서 햇볕 노출이 이러한 차이점과 관련이 있을 것이라는 가설을 과학자들 사이에 형성하는 촉진제가 되었다. 이후 Mellanby에 의해 대구 간유가 구루병이 있는 개를 치유할 수 있다는 것을 확립하였고, McCollum 등의 실험에 의해 대구 간유에 비타민이 존재한다는 사실이 밝혀졌다. 이후 대구 간유와 햇볕은 구루병의 치료법으로 알려졌다. 콜레스테롤을 함유한 음식에 빛을 쏘인 후 이것을 복용하면 구루병이 치유된다는 사실도 알려졌다. 이후 Windaus 등은 콜레스테롤 전구체인 7-디하이드로콜레스테롤(7-DHC)을 발견하였으며, 7-DHC에 자외선을 쏘이면 비타민 D3이 형성되는 것을 밝혔다. 이 연구는 훗날 노벨상을 받았다.
인간은 자신의 비타민 D 요구량의 80%를 피부에서 자외선을 받아 합성한다. 미국 환경보호청(EPA)의 국민 신체활동패턴 조사(NHAPS)에 의하면, 미국인의 95%는 실내에서 근무한다. 추가로, 미국인은 낮 동안 이용 가능한 햇볕의 오직 10% 만을 사용한다. 최근의 한 연구에 의하면 미국인은 대기에 쏟아지는 이용 가능한 전체 자외선의 30%에만 노출되는 것으로 추정된다. NHAPS 데이터를 이용한 또 다른 연구에서 소아와 청소년도 성인과 유사한 전체 시간의 10% 정도만 실외에 머무는 것으로 나타났다. 그렇지만 청소년들은 다른 어떤 연령대보다 자외선을 적게 받는다. 거기에 더하여 햇볕 차단지수 8 이상의 자외선차단제를 사용할 경우, 피부의 비타민 D 생산을 97.5% 감소시킨다.
2001년에서 2004년 기간의 국민 건강 및 영양 조사(NHANES)에서 나온 데이터에 의하면 조사대상자들 중 충분한 비타민 D 수치를 보이는 인구는 전반적으로 성인 및 청소년의 25% 이하였다. 더 최근에 실시된 국민 건강 및 영양 조사(NHANES)에 의하면 1세에서 21세 사이의 어린이 61%가 비타민 D 부족상태였다. 그렇지만 국민 건강 및 영양 조사(NHANES)에서 사용된 비타민 D 검출법의 정확성에 잠재적인 문제점이 존재할지도 모른다. 미국 질병통제 센터(CDC)의 웹페이지 내용에 의하면 2000년에서 2006년 사이 NHANES 조사에서 나온 25-하이드록시비타민 D(신체의 비타민 D 상태를 나타내는 주요 지표, 뒤에 다시 상술) 수치는 시간에 다른 분석 능력의 오차에 의해 영향을 받았을 가능성이 있다. 천식, 아토피 피부염, 그리고/혹은 음식 알레르기를 가진 0세 ~ 18세 사이 환자의 48%가 혈청 25-hydroxy vitamin D가 부족(<30 ng/ml)한 것으로 나타났다(이후로는 자세한 화학적인 정의 없이 이 수치는 그냥 비타민 D 수치로 기술한다).
성인에서의 데이터에 의하면 혈청 비타민 D 수치가 대략 30 ng/ml 이하일 경우 부갑상선 호르몬 수치, 장내 칼슘 이동의 변화와 동반되는 것으로 추정된다. 이런 사실을 기초로, 비록 최적 비타민 D 혈청수치에 대한 어떤 합의도 없기는 하지만, 일부 학자는 비타민 D 수치가 20 ~ 30 ng/ml 이하일 경우를 비타민 D 부족 상태라고 주장한다. 최근 미국소아과학회(AAP)에서 발표된 임상보고서에서 모든 어린이(영아에서 청소년까지)의 비타민 D 1일 권장량을 하루 200 IU에서 400 IU로 변경하였다. 일반적으로 영아와 소아용 종합비타민 안에는 1회 용량에 400 IU의 비타민 D가 D2 혹은 D3 형태(뒤쪽 고찰부분 참조)로 들어있다. 이 임상보고서(AAP report)에는 성인 연구를 기초로 혈청 비타민 D 부족증이라는 개념을 형성하게 된 정보들에 대해 상술하고 있다. 식품영양 위원회는 비타민 D 섭취의 기준을 정하기 위해 전문가 회의를 소집하였으며 회의 결과는 2010년 5월 발표할 것으로 기대된다. 이러한 새로운 지침에도 불구하고 하루 400 IU의 비타민 D를 섭취하더라도 충분한 비타민 D 수치를 유지할 수 있을지, 그리고 비타민 D의 섭취상한선을 안전하게 늘릴 수 있을까 하는 우려가 존재한다. 성인에서 경구 섭취량을 단게별로 조절하여 시행한 연구에서 하루 400 IU의 비타민 D3를 8주 동안 섭취할 경우 혈청 비타민 D 농도를 겨우 4.4 ng/ml 올릴 수 있었다.
비록 구루병과 비타민 D 결핍의 인과관계는 잘 확립되어있지만, 비타민 D 결핍 혹은 부족증과 알레르기 질환사이의 상관관계에 대한 논의가 진행된 것은 최근의 일이다. 알레르기 질환과의 관련 논의가 있기 이전에 역학 조사(epifemiologic research) 기법에 의해 비타민 D와 암, 제1형 당뇨, 다발성 경화증과의 관련성에 대한 보고들이 있었다. 국제 소아 천식 및 알레르기 질환 역학조사(ISAAC)에서 영국, 호주, 뉴질랜드에서 천식 증상의 유병률이 높았다. 이들 데이터의 도움으로 협회는 선진국의 서구화된 나라에 사는 국민들이 천식과 아토피 피부염, 건초열의 환자 보고가 높다는 기술을 할 수 있었다. 다양한 사회경제적 격차를 가진 중국의 도시들에 대한 연구에서 조사대상에서 가장 서구화된 홍콩이 천식과 알레르기 증상의 빈도가 가장 높았다. 다수의 연구자들이 서구화로 인해, 실내에서의 생활이 극대화되는 생활 양상이 되면, 비타민 D 부족을 촉진하여 더 많은 천식과 알레르기를 초래한다는 가설을 내놓았다. 이 가설에 대한 과학적 증거를 고찰하고자 한다.
비타민 D 대사 VITAMIN D METABOLISM
비타민은 피부에서 7-DHC의 pre-vitamin D3로의 전환을 통해, 혹은 음식이나 보충제를 섭취한 후 내장을 통해 체내로 들어온다. 7-DHC는 햇볕의 UV B 조사를 받아 pre-vitamin D3로 전환된다. 햇볕은 또한 비타민 D3 혹은 pre-vitamin D3를 불활성 화합물로도 변환시키는데, 이 작용은 비타민 D 중독을 막아준다. pre-vitamin D3는 광학 이성체로 변하여 비타민 D3가 되어 피부의 모세혈관으로 이동하고 비타민 D 결합 단백(DBP)과 결합한다. 경구 섭취한 비타민 D는 이동과정에 암죽미립(chylomicron)과 림프관을 통해 순환계로 들어온다(그림. 1). 영양 보충제의 비타민 D는 식물성 원료로부터는 vitamin D2가, 동물성 원료로부터는 vitamin D3의 형태로 섭취된다. 유럽에서는 식품에 비타민 D를 강화하는 것이 비교적 드물지만, 미국에서는 다수의 식품(표. 1)에 비타민 D를 첨가한다. 비타민 D는 몇 종의 생선과 대구 간유에도 포함되어 있다(표. 1).
vitamin D3(이하 D로 약술)는 DBP과 결합하여 간으로 이동한 후 25-OHvitaminD로 전환된다. 25-OHvitaminD는 혈류로 분비되어 다시 DBP과 결합하여 신장으로 가서 25-OHvitaminD-1 α-hydroxylase 효소에 의해 한 번 더 OH 기를 부착하여 1,25(OH)2D가 된다(그림. 1). 25-OHvitaminD 수치는 신체의 비타민 D상태를 판정하는 데 이용되는데, 이것은 반감기가 1,25(OH)2D(4시간)에 비해 2-3주로 길기 때문이다. 1,25(OH)2D는 비타민 D의 활성형이다. 부갑상선 호르몬, 칼슘, 인, 섬유아세포 성장인자(FGF) 23, 그리고 1,25(OH)2D 자체가 다양한 기전을 통해 1,25(OH)2D의 체내 농도의 조절에 영향을 준다. 25OHvitaminD-24-hydroxylase 효소(CYP24)는 25-OHVD와 1,25(OH)2VD를 분해하여 생체활성이 없는 수용성 calcitroic 산을 만든다.
면역체계에 대한 비타민 D의 효과
THE EFFECTS OF VITAMIN D ON THE IMMUNE SYSTEM
비타민 D의 생체 활성 범위는 내분비적 칼슘 향상성 조절과 뼈의 대사과정에만 국한되지는 않는다. 비타민 D 수용체(VDR)는 1988년 합성 되었으며 핵 수용체 군에 속하는 것으로 밝혀졌다. VDR은 말초혈액 단핵구(PBMCs), 활성화된 T 림프구를 포함하는 인체의 다수 조직과 세포에 존재한다. VDR은 중요한 항원-제시 세포인 수지상 세포(dendritic cells, DCs)에도 또한 존재한다. 1,25(OH)2D를 생성하는 효소인 25-OHvitaminD-1 α-hydroxylase는 대식구와 수지상 세포(DCs)에 존재한다. 1,25(OH)2D를 분해하는 25OHvitaminD-24-hydroxylase 효소(CYP24)는 단핵구와 대식구에서 발견된다. 정상 T 세포와 B 세포들은 파이토헤마글루티닌이나 EB 바이러스에 의해 활성화 된 이후에는 비타민 D 수용체를 발현하는 것으로 밝혀졌다.
추가 연구들에 의해 비타민 D가 면역체계의 서로 다른 몇 가지 세포들을 통해 다수의 cytokine-조절 기능을 가진다는 것이 밝혀졌다. Tsoukas 등은 극미량(picomolar) 농도의 1,25(OH)2-vitamin D가 IL-2 활성을 저하시키고 세포분열촉진제로 활성화시킨 림프구의 분열을 방해한다는 것을 밝혔다. Mahon 등은 활성화된 T 세포에 추가하여, 미숙상태의 CD4+ T세포에서도 VDR이 발현되어있음을 보고하였다. 뿐만 아니라, 1,25(OH)2-vitamin D는 Th1과 Th2 세포의 분열을 억제시켰으며, 인터페론-ϒ(IFN-ϒ), IL-2, IL-5의 생산을 억제하였다. 반대로 Th2 세포에 의한 IL-4 생산은 1,25(OH)2-vitamin D에 의해 촉진되었다. Froicu 등은 VDR 제거 실험쥐(VDR KO mice)를 이용하여 실험을 진행하였다. 정상 실험쥐에 비해 VDR KO 실험쥐에서 더 많은 IFN-ϒ 수치를 보였다. 그렇지만 VDR KO 실험쥐들은 정상 실험쥐에 비해 IL-2, IL-4, IL-5 수치가 낮았다. Boonstra 등은 실험쥐 모델에서 비타민 D가 IFN-ϒ의 생산을 억제하고 IL-4, IL-5, IL-10의 생산은 촉진한다는 것을 밝혔다. 이들 연구는 비타민 D 수치의 부족은 주로 Th1의 반응 한쪽만을 선호하며, 비타민 D가 풍부하게 존재하면, Th1 반응은 억제하지만, Th2 반응 또한 촉진한다는 점을 시사한다.
비타민 D가 Th2 반응을 억제하는 역할을 수행한다는 증거들도 또한 존재한다. 폐의 호산구성 염증의 생쥐(murine) 실험 모델에서 비타민 D의 조기 치료는 항원-유도성 T-세포 분열과 IL-4, IL-13, 면역글로불린 E 생산을 촉진하였다. 그렇지만, 폐포 기관지 세척액과 폐 조직에서의 호산구 동원(recruitment)은 없었으며 IL-5 수치는 낮았다. Pichler 등은 인간 제대 배양세포 실험을 통해 미숙상태 CD4+ T helper 세포와 CD8+ cytotoxic T세포에 대한 1,25(OH)2-vitamin D의 억제효과를 검증하였다. 그들은 1,25(OH)2-vitamin D가 미숙 상태의 세포에서 IL-12에 의해 촉진되는 IFN-ϒ의 생산을 억제하며, IL-4에 의해 유발되는 IL-4와 IL-13의 생산도 억제함을 보고하였다. 이런 사실은 비타민 D가 Th2 반응도 억제한다는 것을 시사한다. 비타민 D가 T 세포의 균형에서 Th1 혹은 Th2의 어느 쪽으로 더 기울어지는 것을 선호하는지는 명확하지 않다, 이런 다양한 결과들은 비타민 D 노출의 절대수치, 기초적인 비타민 D 영양 상태(결핍 혹은 부족 혹은 충족), 노출 시기(미숙 혹은 성숙한 세포주의 상태)등에 2차적으로 영향을 받았을 수도 있다. 더 가능성이 있는 이유로는, 일상적인 약물 투여농도에서는 비타민 D가 Th1과 Th2 세포의 활성화를 억제한다는 점이다. 이러한 잘 알려진 면역효과가 비타민 D 수치와 알레르기, 천식, 아토피 피부염 사이의 의미 있는 관련성으로 해석될 수 있을지의 여부는 이 논문의 이어지는 글에서 논술한다.
비타민 D와 알레르기 VITAMIN D AND ALLERGY
출생아동 인구집단(birth cohort)에 대한 몇 가지 대규모 연구에서 영아에 대한 비타민 D 영양보충과 이후로 발생하는 알레르기와 천식 유병률에 대한 실험이 있었다. 1966년 시행된 핀란드 북부 지역 아동의 관찰연구에서 생애 1년 동안 비타민 D를 공급하였다. 대상 아동의 엄마가 비타민 D영양 보충의 빈도와 용량을 보고하였으며 1일 공급량은 이 보고를 기초로 계산되었다. 실험대상의 83%는 비타민 D를 하루 2000 IU 공급받았다. 대상 아동은 몇 회에 걸친 추적 조사를 시행하였으며, 31세에는 천식과 아토피 피부염에 대한 조사를 시행하였다. 사회적 인자들을 교정한 후, 31세 시점에서 아토피 피부염과 알레르기 비염의 유병률은 영아시기에 비타민 D 공급을 받은 군에서 더 높았다. 4000명 이상의 아동이 참가한 또 다른 전향적 조사에서 대상아동의 98%가 비타민 A와 D(400 IU)를 수용성 및 땅콩기름 지용성 형태로 공급받았는데, 4세 시점에서 수용성 형태로 공급받은 아동이 천식, 음식물 알레르기, 공기 매개형 항원에 대한 감작의 위험이 더 높았다. 습진과 알레르기 비염 분야에서는 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 그렇지만, Camargo 등의 산모 식사에 비타민 D의 보충과 관련한 추가 전향적 연구에서 가장 비타민 D 섭취가 많았던 상위 25% 그룹에서 3세 시점에 자녀의 천명 위험도가 더 낮았다. 이런 결과들은 비타민 D 수치에 변화를 주는 시기가 이후 알레르기 질환의 발현에 영향을 줄지도 모른다는 것을 의미할 수 있다. 또 다른 시각으로는 비타민 D 공급량의 상이점이 알레르기 질환의 발생에 서로 다른 영향을 줄 수도 있다는 해석도 가능하다. 뿐만 아니라 이 논문이 고찰할 영역은 아니지만, 비타민 D는 감염성 미생물에 대한 감수성과 반응 양상에 영향을 줄 수도 있다는 점이다. 감염은 어린 나이에 발생하는 천명의 주요 유발인자이기 때문이다. 비타민 D와 천식에 대한 고찰은 후술한다.
알레르기와 천식 유병률의 분야에서 비타민 D 결핍의 몇몇 대용지표(surrogate marker)들이 연구되어 있다. 고위도 지역에 거주하는 사람들은 비타민 D 결핍에 취약하다. 1986년에서 2003년 사이에 5편의 보고서에 기록된 임상적 구루병을 보인 166명의 백인 소아에서 모든 환자는 고위도 지역에 소재하는 주에서만 발생하였다. 북위 35도 이북에 거주하는 사람들은 11월에서 이듬해 2월에 걸친 기간 동안에는 비타민 D를 합성할 수 없었다. 미국은 면적이 넓어서 위도가 다양하고 햇볕 노출 정도가 다르므로, 알레르기 질환의 지역별 차이를 비교할 수 있는 잠재성이 존재한다. 비타민 D의 대용지표를 이용한 탐색적 연구(exploratory study)에서 EpiPen/EpiPen Jr의 처방이 사회경제적인 인자들에 대한 수정을 하고나서도 남부지방의 몇몇 주에 비해 북쪽에 있는 뉴잉글랜드 지방에서 훨씬 많았다. 비록 평균 기온과 평균 처방 비율 사이에서는 유사한 결과를 보이지 않았지만, 햇볕 노출의 대용지표인 흑색종 유병률은 EpiPen 처방비율과 서로 반비례하였다. BMI와 Vitamin D 수치 사이에는 생체 이용률의 차이 때문에 2차적으로 발생하는 반비례관계가 있다. 비만클리닉에서 진료의 한 부분으로 선별검사를 통해 주기적으로 혈중 비타민 D 수치를 확인하는 환자들에서 비타민 D 수치와 천식 혹은 알레르기 비염사이에 관련성을 보여주지 않았다. 그렇지만 비타민 D 결핍을 보인 환자에서 아토피 피부염이 보고될 가능성이 높았다.
비타민 D와 천식 VITAMIN D AND ASTHMA
알레르기성 염증을 동반하는 서로 다른 질환들 중에서, 아마도 천식이 비타민 D와 관련하여 가장 상세히 조사된 분야일 것이다. 앞에 기술한 부분과 일치되게, 천식 유병률과 비타민 사이에는 서로 상반되는 관련성들이 존재한다. 양측 주장에 대한 상세한 리뷰 논문들이 발표되어 있다.
비타민 D 가설을 검증하기 위해 천식의 실험 모델들이 사용되었다. 앞서 기술한 것처럼 호산구성 염증의 생쥐 모델을 이용하여 비타민 D가 호산구의 동원 억제와 IL-5의 수치저하를 유발하는 것이 밝혀졌다. 비타민 D가 글루코코티코이드의 신호전달 경로에 영향을 준다는 데이터들이 드러나고 있다. Xystrakis 등은 스테로이드에 저항성을 보이는 천식환자의 CD4+ T 조절세포 배양액에 비타민 D와 덱사메타손을 투여하면 IL-10의 분비를 촉진하여 덱사메타손만 단독으로 투여한 스테로이드-민감성 환자의 세포 수준으로 높아진다는 것을 보고하였다. Zhang 등은 비타민 D가 PBMCs에서 덱사메타손에 의해 증강되는 유사분열 활성 단백(MAP) 키나제 인산화효소-1(MKP-1)의 활성을 강화시킨다는 것을 보고하였다. 이것은 스테로이드가 그들의 항염증 효과를 발휘하는 경로다. 천식으로 저자의 병원에 의뢰된 환자들에서 우리들은 환자의 비타민 D 수치가 스테로이드 사용량과 반비레한다는 것을 기술하였다. 이들 실험실 및 임상 관찰결과들은 비타민 D 영양보충이 스테로이드 사용량 경감효과를 가질 가능성에 대한 의문을 제기한다.
비록 전술한 글에서 인용한 연구논문이 천식에서 비타민 D의 지지적인 역할을 제안하지만, 비타민 D 수용체를 제거한 실험쥐(VDR KO mice) 연구들은 이러한 관련성을 지지하지 못했다. 실험적인 알레르기 천식 유발 실험은 Wittke 등에 의해 VDR 제거 실험쥐(VDR KO mice)와 정상 쥐를 대상으로 시행되었는데, 정상쥐는 예상대로 천식을 발현하였다. 그렇지만 VDR 제거 실험쥐(VDR KO mice)는 항원 유발 이후 천식을 발현하는 데 실패하였다. 정상 쥐에 비타민 D를 투여해도 천식의 중증도에 변화는 없었지만, 2가지 Th2-관련 유전자의 발현은 증가하였다. 몇몇 연구에서 천식과 비타민 D 수용체의 유전자적 다양성에 대한 보고들이 있었지만 후속 연구에서 이것을 재현하지는 못했다.
비타민 D 영양 상태와 천식 사이에 관련성이 있다는 몇몇 임상연구가 존재한다(표 2). 1988년에서 1994년 기간 동안의 NHANES 데이터베이스를 이용, 20세 연령의 14,000명 이상의 환자를 분석한 결과, 비타민 D 수치가 가장 높은 상위 25% 환자는 폐기능 검사상 FEV1과 FVC 수치가 의미 있게 높았다. 코스타리카의 천식 소아를 대상으로 한 연구에서 비타민 D 수치를 높이면 항염증약제 사용량 감소와 의미 있는 동반 양상을 보였다. 산모의 비타민 D 수치와 이후 자녀의 천식 발생 사이에는 상반되는 데이터들이 존재한다. 전술한 바와 같이 산모가 비타민 D 영양제를 섭취하는 것과 3세 시점에서 자녀의 천명 유병률이 낮아지는 것이 동반된다. 스코틀랜드에서 실시한 또 다른 출생 아동 인구집단에 대한 실험은 산모의 비타민 D 섭취와 5세 시점의 유병률 조사였다. 산모의 비타민 D 섭취 수치가 가장 높은 20% 인구 집단에서 모든 기간의 천명, 조사 직전 해의 천명 발생, 2세에서 5세 사이의 천명 경험 등의 빈도가 줄어들었다. 증상의 동반은 어린이의 비타민 D 섭취와는 무관하였다. 천명과의 동반과는 무관하게, 산모의 비타민 D 섭취는 5세 시점에서 천명의 유병률 저하와는 관련이 없었다. 추가로, 산모의 비타민 D 섭취는 폐기능 검사수치 혹은 아토피 감작 정도와도 동반되지 않았다. 영국에서는 임신 중 산모의 비타민 D 수치를 검사한 어린이 인구집단을 전향적으로 조사한 실험을 수행하였다. 연구자들은 산모의 혈중 비타민 D 수치가 30ng/ml 이상인 아동의 9개월 시점의 습진과 9세 시점의 천식이 증가되어 있다는 것을 발견하였는데, 이 실험에서 9세 시점에는 전체 실험대상 중 오직 30%만이 누락되지 않고 추적 관찰되었다.
비타민 D와 아토피 피부염 VITAMIN D AND ATOPIC DERMATITIS
비타민 D가 피부에서 어떤 분자적 영향을 주는지에 대한 데이터들이 발표되고 있다. 피부에서 비타민 D 수용체 발현 실험에서 실험쥐에 방사선 동위원소 표지를 부착한 1,25(OH)2vitaminD는 다른 조직에도 분포하였지만, 피부에서는 표피 세포의 핵에 집중적으로 분포하였다. 1,25(OH)2vitaminD는 케라틴 세포의 분화를 촉진하며 농도에 비례하여 케라틴 세포의 성장에 촉진 혹은 억제적인 영향을 끼친다. 케라틴 세포의 비타민 D 수용체 발현은 오직 분열중인 세포에서만 일어나며 결과적으로 기저층 케라틴 세포가 표피에서 주요 VDR-함유 세포가 된다. 분열 중이거나 혹은 분화중인 케라틴 세포에 따라 다양한 VDR 발현은 국지적인 싸이토카인-유발 반응과 함께 비타민 D가 건선 피부에서 억제적인 효능을 그리고 정상 피부에서의 분열증식 효과를 발휘하는 현상에 대한 설명이 될 수도 있다. 비타민 D는 상처 치유를 돕는 혈소판-유래 성장인자의 합성과 케라틴 세포 분화를 촉진하는 종양 괴사인자 α의 합성을 촉진한다. 비타민 D에 의해 2차적으로 IL-1α, IL-6, RANTES 등의 합성 저하가 일어나면 표피 케라틴 세포에서 염증의 감소를 초래한다. 비타민 D의 1차 활성화에 필요한 효소와 2차 활성화에 필요한 효소(CYP27B1)가 케라틴 세포에서 발견되었다. 비타민 D는 표피의 투과성 장벽 형성에 좋은 영향을 준다. Bikle 등은 CYP27B1 유전자 기능을 완전히 차단한 실험쥐를 대상으로 실험하였다. 정상 대조 쥐에 비해 유전자 기능을 제거한 실험쥐에서 filaggrin을 포함하는 표피각질층(stratum corneum) 형성에 필수적인 다수의 단백질의 농도가 낮았다. 접착테이프에 의한 각질층 파괴 이후 유전자 제거 쥐는 정상 쥐에 비해 장벽의 복구가 의미 있게 늦어졌다.
전술한 바와 같이 VDRs들은 대식구(macrophage) 혹은 수지상 세포(DCs)에 존재한다. 이것은 비타민 D 활성화 효소인 CYP27B1도 마찬가지다. 1,25(OH)2vitaminD는 수지상 세포(DCs)의 분화에 억제적인 효과를 가진다. 시험관에서 수지상 세포에 비타민 D를 투여하면 IL-12는 감소하고 IL-10은 증가한다. 이런 사이토카인에 대한 효과는 DCs 성숙에 대한 억제 효과와 함께, 항원에 대한 관용성과 억제 T-세포의 발현을 증대시킨다. 실험쥐에서 단기간 1,25(OH)2 비타민 D를 투여하면 관용성을 증대시키는 수지상 세포들과 T 조절 세포의 증식을 유발하였다.
아토피 피부염 발생의 병태생리에는 표피 장벽과 면역기능의 부전이 동반된다. 아토피 피부염 환자는 표피각질층(stratum corneum)에서 투과성 장벽과 항균성 장벽의 기능 부전을 보인다. 투과성 장벽은 혐수성(hydrophobic) 지질로 구성되어 표피각질층(stratum corneum)의 세포외부적 환경을 여과하며 외부 환경으로의 수분 소실을 방지한다. 유전자 결함으로 인한 2차적인 세린단백질 분해효소(serine protease)의 과잉 활성, filaggrin과 알칼리성 비누 같은 환경적 자극 등은 수분 감소, 표피 각질층의 지질 감소를 촉진하고, 항원을 제시하며, 염증을 촉발한다. filaggrin을 형성하는 유전자(FLG, 표피 분화 복합체로 명명된 유전자, 염색체 1q21에 위치) 기능의 결실은 아토피 피부염과 동반된다. 유럽 소아들을 대상으로 한 인구-기반 연구에서 FLG 유전자의 변이를 가진 개체는 아토피 피부염이 3배 흔하게 발생하며 아토피 피부염 환자의 18 ~ 48%에서 FLG 유전자의 비대립(null allele)이 동반되어 있었다.
항균 펩타이드(antimicrobial peptides, AMPs)들은 항균 장벽의 중요한 부분이다. AMPs는 피부 표면에서 분비되어 감염에 대해 1차적인 방어를 담당한다. AMPs의 분비는 Toll 유사 수용체(toll like receptor)에 의해 유발된다. AMPs는 케라틴 세포 및 대식구 등 피부의 다양한 세포에서 분비된다. 항균기능과는 별도로 이들은 면역 체계에서의 신호전달에도 관여하는 것으로 믿어진다. Cathelicidin은 가장 잘 알려진 AMPs이다. 피부에서 Cathelicidin의 결핍은 아토피 피부염과 동반되는 것으로 알려져 있다. Ong 등은 건선 피부 병변에 비해 급-만성 아토피 피부염 병변에서 cathelicidin에 대한 면역염색이 의미 있게 감소되어있다는 것을 보고하였다. 이런 소견은 두 가지 피부질환에서 피부감염의 양상이 서로 다른 것을 설명해준다. 아토피 피부염 환자들 중에 HSV(herpes simplex) 바이러스의 초감염(superinfection)을 일으킨 환자군에서 cathelicidin 수치가 의미 있게 낮았다. 항바이러스 실험에서 cathelicidin은 HSV에 대해 활성을 보였다. cathelicidin 결핍 피부를 가진 실험쥐에서 vaccinia virus의 분열을 제한하는 능력이 줄어든다는 것을 확인하였다. 포진상 습진(eczema herpeticum)을 동반하게 되는 표현형(phenotype)을 조사하는 다기관 (multicenter) 연구에서 포진상 습진 환자는 피부의 감염을 더 자주 경험하며 Th2에 편향된 질환을 가지고 있었다.
비타민 D는 피부에서 cathelicidin의 발현에 의미 있는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. Wang 등은 cathelicidin과 beta2 defensin(또 다른 AMP)의 프로모터(promoter, 유전자의 3대 요소)들은 비타민 D에 반응하는 consensus element를 가지며 1,25(OH)2vitaminD가 항균성 펩타이드 유전자의 발현을 촉진한다는 것을 밝혔다. Liu 등은 M tuberculosis에서 유래하는 지질단백으로 TLRs를 활성화시키면 VDR과 CYP27B1(비타민 D 활성화 효소)의 발현을 증대시키고 이것이 cathelicidin을 유발한다는 것을 보고하였다. 그러므로 피부 감염이나 상처는 CYP27B1의 활성화와 VDR의 상향 조절(up-regulation)을 발현하며, 이것이 다시 활성 비타민 D와 항균 펩타이드의 생산을 늘린다.
비타민 D가 염증반응을 억제하고, 항균 펩타이드의 활성을 높이고, 투과성 장벽의 완전성을 촉진할 수 있는 잠재력이 있으므로 비타민 D 영양보충으로 아토피 피부염을 포함하는 다양한 피부질환에 치료 목적으로 투여할 가능성을 제공한다. 14명의 중등도 혹은 중증 아토피 환자에서 21일 동안 4000 IU의 비타민 D를 복용시킨 후 피부 병변의 조직에서 의미 있는 cathelicidin의 표현 증가를 보였다. 겨울기간에 소아의 겨울-관련 아토피 피부염(일차적으로 경증)에 대한 한 달 동안 매일 1000 IU의 비타민 D를 복용시키는 이중맹검 실험이 시행되었다. 5명은 영양제를 복용시켰으며 6명은 위약을 복용하였다. 피부의 전반적인 평가에 의한 피부 기초점수(baseline score) 비교에서 비타민 D를 복용한 그룹에서 위약에 비해 기초점수의 의미 있는 증가를 보였다. 비타민 D를 아토피 피부염에 치료 목적으로 쓰기 위해서는 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 더 장기간 동안의 실험을 할 필요가 있다.
요약 SUMMARY
비타민 D 부족에 대한 자료들이 점점 확대되고 있으며 비타민 D 부족의 천식, 알레르기 질환, 아토피 피부염에서의 역할 또한 증가되고 있다. 잘 알려진 것처럼 비타민 D가 구루병이나 뼈의 미네랄 침착에 관여하는 역할에 추가하여, 비타민 D에 면역기능 조절 작용이 있다는 것이 알려지고 있다. 그렇지만 비타민 D의 알레르기 질환의 병태생리 작용에 서로 상반되는 데이터들이 존재하고 있다. 비타민 D 영양보충에 관한 미래의 연구가 이 햇볕 비타민(sunshine vitamin)이 천식과 아토피 피부염의 보조적 치료로 사용될 수 있을지 결정하는 데 도움을 줄 것이다.
'유용한 정보 > 아토피' 카테고리의 다른 글
| 비타민 D와 알레르기 질환, 천식 및 아토피 피부염 (0) | 2013.01.23 |
|---|---|
| 아토피 치료 스테로이드 연고 주의 (0) | 2013.01.23 |
| 중증 아토피 피부염 환자 비타민D농도, 정상보다 낮아 (0) | 2013.01.22 |
| 아토피 제로를 위한 피부 습관 (0) | 2013.01.06 |
| 유아 어린이 아토피 관리 - 아토피에 좋은 음식 (0) | 2012.12.03 |
| 日 연구팀 "아토피 만성화 원인 물질 밝혀내" (0) | 2012.06.14 |
| 아토피 치료 - 자녀 어려도 스테로이드 연고 안심하고 발라주세요. (0) | 2011.12.08 |
| 겨울에 심해지는 아토피 - 선크림은 금물 (0) | 2011.12.08 |
| 가장 좋은 아토피 치료법은 건강한 음식 (0) | 2011.09.03 |
| 베개는 세균의 온상? “두드려라” (0) | 2010.10.08 |